I.Ferdinánd sztambuli követe, Malvezzi  1551. július 18-án azt jelentette haza, hogy a szultán az erdélyi hadmozdulatok miatt támadási parancsot adott Szokollu Mehmed ruméliai beglerbégnek – őt magát, a követet pedig fogságba vetette. Augusztus 3-án Mehmed pasa már Szalánkeménen állt seregével, s itt kapott hírt arról, hogy Fráter György, mint 1543 óta mindig, ez évben is beküldte a 10 000 Ft-os adót a szultán kincstárának. Levélben kérdezte hát meg a barátot, mit is akar tulajdonképpen – de míg a válaszra várt, elfoglalta Becsét, Becskereket, Csanádot és Lippát. Az elért sikerek,majd a kapott busás ajándékok végül megenyhítették a beglerbéget. A hadjáratot török szokás szerint Kászim napján, október végén befejezte, de hazavonulása csak pillanatnyilag oldotta meg György barát gondjait.Két fontos dolgot elért ugyan: a Habsburgokat sikerült belevinnie a békeszegésbe, s eltávolította Izabella királynét a színről,de a török akcióba lépett, s nagy darabot hasított ki Erdély délkeleti védővonalából. A rendek  nyugtalankodtak – ugyanakkor a Habsburgok segítsége, noha időközben újabb erősítés érkezett Sforza Pallavicini generális vezetése alatt, még mindig  gyönge maradt.  Vissza kellett tehát valahogy vágni a töröknek,így a barát teljes haderejével – Castaldo zsoldosaitól a magyar rendek segélycsapataiig – Lippa ellen indult.A török őrség hamarosan megadta magát – s a helytartó, vezértársai tiltakozása ellenére, szabad eltávozást engedett a legyőzötteknek.Ez az engedékenység ,erős gyanakvással töltötte el a barátban eddig sem bizó Castaldot és embereit.Fráter György, aki ki akarta várni, milyen lesz a török reakciója, igyekezett lecsillapítani az alaptalan gyanakvást: még azt is megtette, hogy testőrségét elküldte maga mellől. Castaldo, a Habsburg-hadak parancsnoka ebben már csak a kedvező alkalmat látta.Sforza Pallavicini kapott parancsot a végrehajtásra, Marc Antonio Ferrari, korábban a magyar helytartótanács, 1551 nyara óta viszont Castaldo titkára szolgáltatta a szükséges információkat, s vezette az éjszakai támadókat a helyszínre, Alvincra. 1551. december 16-áról 17-ére virradó éjjelen a merénylők lemészárolják Fráter Györgyöt, Erdély helytartóját.A merényletet I. Ferdinánd tudtával és beleegyezésével követték el, erre több közvetlen bizonyíték is fennmaradt. Míg Castaldo visszahódított tartományként a királyi Magyarországhoz csatolta a Tisza mentét és Erdélyt, a szultán, felbőszülve az ellene elkövetett áruláson s ellenfelei térnyerésén, 1552-ben nekizúdította seregét a magyar végváraknak. Kiderült, hogy I. Ferdinánd és országai egyáltalában nem készültek föl a támadásra. A hadjárat során elesett egy sor magyar határvár, közöttük Veszprém, Drégely, Szolnok, Lippa, Temesvár, Karánsebes és Lugos. Egyedül a Dobó István által védett Eger vára tudta kiállni az ostromot: elveszett az egész Temesköz, el Arad megye és a Maros teljes alsó szakasza. A zsoldoshadak leszerepeltek –pl. Lippáról az Aldana kapitány vezette spanyol őrség egyszerűen elfutott.

Az 1552-es vereségek nyomasztó hatásához hamarosan a török nyílt beavatkozása járult. Szultáni fermánok, a román fejedelmek és a határ menti török bégek levelei szólították föl ismételten az erdélyieket Izabella és fia visszahívására. A megrettent erdélyi diéta még 1552-ben úgy határozott, hogy tovább fizeti a szultánnak az évi 10 000 forintos adót. Castaldo kormányzása teljes csődbe jutott. 1552-ben a harcoktól távol maradó zsoldosai az erdélyi városok kirablásával és fölgyújtásával növelték rossz hírüket. A generális teljesen megzavarodott, s miután a bizalom helyreállítása helyett csak egy újabb gyilkosságra futotta erejéből (ezúttal Rareş István moldvai vajdát ölette meg), 1553 elején a király végül hazarendelte. a zsoldossereget is kivonták Erdélyből.

1554 nyarán a török hadak ismét támadásba lendültek Magyarországon: az eredmény ezúttal Salgó és Fülek elfoglalása. Közben újabb parancsvivő érkezett Sztambulból Erdélybe, a Szapolyaiak visszahívását követelve a három nemzettől.Tehetetlenségét beismerve, Bécs 1555 elején maga fizette be Erdély adóját a portai kincstárba, s egyben alkudozni kezdett egy újabb békekötés lehetőségéről.A szultán a felajánlkozást azzal a feltétellel volt hajlandó meghallgatni, ha a Habsburgok föladják Erdélyt. A bécsi követeknek, Verancsics Antalnak és Busbecq lovagnak átadott válasz 1555 novemberéig adott haladékot Ferdinándnak – s ugyanez év október 7-én külön fermán készült az erdélyiek számára, török támadással fenyegetve őket, ha nem hívják vissza János király fiát.A román fejedelemségek harcra készültek, az alföldi török helyőrségek szintén, a Tiszántúl Petrovics Péter vezetésével föllázadt. Az 1555. december 23-án Marosvásárhelyen összeült erdélyi diéta nyíltan megüzente a királynak: „Kedves volt minékünk keresztény fejedelem alá menni, a római császárral összeköttetésben lenni, de Isten nem akarta, hogy ez állandó legyen. Az ellenség közelsége, sokasága, hatalma, s az attól való félelem miatt, ki ázsiai gondjaitól megszabadulva egész erejével minket fenyeget. Mert megizente, hogy hazánkat tűzzel-vassal emészti meg, minket, nőinket, gyermekeinket, családunkat kiirt. S hogy meg is teszi, abban bizonyos lehet, aki Lippát, Temesvárt elesni látta. Kettő közül tehát egyet kérünk: vagy akkora erővel segít meg minket felséged, mi Szulejmánnak ellenállhat vagy eskünk alól feloldozni kegyeskedjék."

Balassa Menyhárt országos főkapitány 1556 januárjának végére újabb országgyűlést hívott össze Tordára. Mindenki tudta, az elszakadás kimondása lesz a napirend. A vajdák (Kendi és Dobó) adományokkal próbáltak néhány befolyásos embert visszatartani – eredmény nélkül. A Tordán megjelentek (főleg székelyek és magyarok) kimondták Izabella és fia visszahívását, Petrovics Péter hadainak beeresztését. Március 12-én már az ez utóbbi által szervezett szászsebesi országgyűlés hozta meg a végső határozatot: „Annak okáért ez mai napon a mi urunk gyermekét, a János király fiát vettük magunknak fejedelemül és királyul egyenlő akaratból, kinek az ő méltósága szerént minden hívséggel mint urunknak leszünk és vagyunk is."Az özvegyért és a gyermekért követség indult. Krakkóba igyekeztek, a lengyel székvárosba. Bécs figyelméből az elmúlt években ugyanis még arra sem tellett, hogy Izabellát Oppelnben marasztalják. A megígért sziléziai hercegségeket oly nyomorúságos körülmények között akarták átadni neki, hogy végül jobbnak látta öccséhez, a lengyel királyhoz menekülni.I. Ferdinánd június 14-én levélben jelentette be a szultánnak: Erdélyt visszaadja János Zsigmond kezére.  Izabella és János Zsigmond hazaindult, s októberben ünnepélyesen bevonult Kolozsvárra. Petrovics Péter és Balassa Menyhárt – román segédhadak támogatásával – sorra foglalta el a királyi várakat. Gyulafehérvár és Gyalu hódolt meg elsőnek, Bornemisza Pál, az I. Ferdinánd által 1551-ben kinevezett erdélyi püspök menekülni kényszerült egyházmegyéjéből. Déva, Fogaras, Bethlen, Huszt és a szász városok is hamarosan kitűzték a Szapolyaiak zászlaját. Komolyabb ellenállás jószerével csak a Tiszántúlon mutatkozott, ahol Váradot egészen 1557 áprilisáig védte a magára hagyott helyőrség, s ahol Gyula várát csak 1566-ban foglalja majd el – a török. Magában Erdélyben ,Dobó István Szamosújvárt,csak 1556 novemberében adta fel.Gömört és Tornát Bebek Ferenc, Sárost Tárczay György, Abaújt és Zemplént Perényi Gábor vitte át a Szapolyaiak táborába.

1559. januárjában Ferdinánd király fegyverszünetet kötött a törökkel, s ezután az erdélyi harcok hevessége is csökkent. Csakhogy még ugyanez év végén (november 15-én) meghalt Izabella királyné – s ezzel újrakezdődött a hadakozás. A következő néhány év háborúskodása alatt néhány fontosabb vár ugyan többször is gazdát cserélt (Szatmár, Tokaj, Nagybánya stb.), de a tényleges birtokviszonyok huzamosabb időre már nem változnak.1568. február 17-én pedig Drinápolyban végül létrejött az a béke, mely évekre nyugalmat biztosított  Magyarországnak.Az  I. Miksa magyar király,német császár és II. Szelim török szultán között létrejött egyezmény szerint ugyanis:

 * egyikőjük sem támadja meg Erdélyt, ugyanakkor Erdély sem támadhatja meg sem a Habsburg Birodalmat, sem az Oszmán Birodalmat;
    * az alattvalóknak nem lesz bántódásuk, szabadságukban nem akadályozzák őket;
    * Erdély és az Oszmán Birodalom az Erdély és a Tisza közötti területeken lévő falvakat, városokat, várakat elcserélhetik;
    * a követek szabadságot, sértetlenséget élveznek;
    * a császár évi 30 ezer magyar aranyforint adót fizet a szultánnak.

Lassan elcsendesedtek a fegyverek, s 1571. március 10-én Miksa császár már ratifikálhatta Erdély uraival a speyeri békekötést. S hiába vonatkozott a szerződés csak a Szapolyai-dinasztiára – bár  az ifjú János Zsigmond 1571. március 14-én meghalt, az utódjául megválasztott Báthori István ellen Habsburg Miksa már nem mert fegyverhez nyúlni.

A speyeri egyezmény fenntartja az egész Magyarország egységének elvét, mint annak idején a váradi tette. „II. János” ugyan lemondott az apjától és Fráter Györgytől rá hagyott királyi címről, s megelégedett az „Erdély és Magyarország részeinek fejedelme” titulussal. Függése azonban a magyar uralkodóktól pusztán névleges, hatalmát férfi utódai öröklik, s ha lemondana, vagy mégis elvesztené országát, Sziléziában kap kárpótlást – pontosan az emlékezetes Oppeln és Ratibor hercegségeket.  Maradt, még Speyer után is, az új állam bizonytalan közjogi helyzete. Izabella, majd János Zsigmond uralmát csak a török, Lengyelország és Franciaország ismerte el. Az országnak nincs neve, uralkodói a magyar királyi címet használják: Izabella hivatalosan „Magyarország királynője”, János Zsigmond pedig „II. János választott magyar király”. Maradt a román fejedelemségek eszköz szerepe az Erdélyre gyakorolt külső nyomás érvényesítésekor. S végül,a török magatartása is maradt-a szultánok Magyarország keleti felét elvileg sajátjuknak tartották, s védenceik ottani uralkodását csak kegyes akaratuknak tulajdonították. Hűbéri adót követeltek tehát azoktól, s ragaszkodtak hozzá, hogy csak jóváhagyásukkal, s az általuk kibocsátott kinevező-beleegyező irat, az „athname” kézhezvételével kezdhessék meg kormányzásukat,így érthető,hogy Szulejmánnak az ifjú II. János részére kiállított athnaméja majdnem  szó szerint megismételte a János királynak ,1528 februárjában küldött szövetséglevelet.