1526. augusztus 29-én Szulejmán szultán serege döntő vereséget mért Mohácsnál Magyarországra. II. Lajos, a fiatal Jagelló-uralkodó katonái nagy részével együtt odaveszett. A török elfoglalta és feldúlta Budát,de hamarosan  kivonult az országból. Ezután,mivel a Jagelló-dinasztia hazai ága kihalt,és a Habsburg Ferdinándot támogató főúri csoport kisebbségben volt,így 1526. november 10-én Szapolyai János,erdélyi vajdát választották meg magyar királlyá,aki a Habsburgokkal megegyezésre törekedett, és szövetséget ajánlott nekik a török ellen. Az 1526 decemberében ellenkirállyá választott Habsburg Ferdinánd főherceg azonban megakadályozott minden egyezkedést,és1527 júliusában megindult  a német zsoldoshad Magyarország ellen. I. János erejét ekkor még a déli megyékben föllázadt délszláv fegyveresek elleni harc kötötte le. (Cserni Jován, „a fekete ember” felkelése.) A támadók egyetlen lendülettel elfoglalták Budát, majd szeptember 27-én Tokaj közelében véres csatában megverték Szapolyai  összevont seregét.János király átmenekült a Tiszán, és Erdélybe, volt tartományába húzódott vissza. Hiába remélt azonban támogatást: tél elejére a biztosnak hitt támpont is ellene fordult. Ferdinánd megbízottja, Georg Reicherstorffer előbb Brassót, majd a többi szász várost lázította föl a menekülő uralkodó ellen. Egy másik ügynök, Vingárti Horvát Gáspár a nemesség elpártolását eszközölte ki: buzdítására Perényi Péter erdélyi vajda az őrizetére bízott koronát kiszolgáltatta az ellenkirálynak. Így tudta Habsburg Ferdinánd magát,  Székesfehérvárott, magyar királlyá koronáztatni (1527. november ).

Szapolyai végül úgy döntött,a törököktöl kér segítséget: Kolozsvárról követet indított Sztambulba, szövetséget ajánlani a szultánnak. A Sztambulba indított követ, Hieronym Łaski lengyel nemesúr hamar bevégezte küldetését. 1528. február 29-én a szultán szövetségeséül fogadta I. Jánost, s hitlevéllel biztosította. Szapolyai erre újra összeszedte erejét, s ellentámadásra indult a Tiszántúlról Kassa felé. A vállalkozás most is balul ütött ki, március 8-án az Abaúj megyei Szina mellett újból csatát veszített. Csak csekély kísérettel tudott elmenekülni – ki Lengyelországban, Tarnów várába.Hamarosan, ugyan,János király visszatért,és nagy területeket foglalt vissza a Habsburgoktól, azonban Nyugat-Magyarország és a Felvidék nagy része  Ferdinándé maradt.

Erdélyben,I. János helytartója s később vajdája (1530–1534), somlyai Báthori István több kisebb ütközetben vagy alkudozással legyőzte Ferdinánd híveit. Jóformán csak a szászok tartottak ki Ferdinánd király mellett,de 1530 nyarán Brassó ,1531 januárjában megadta magát Segesvár is, s ezzel az ellenállás egyedül Nagyszebenre korlátozódott. A Habsburgok utolsó erdélyi mágnás híve, Maylád István 1532 elejére szintén átállt, a szebeniek azonban még ezután is évekig dacoltak , s végül csak 1536. márciusában hódoltak be I. Jánosnak.1536 és 1537 eseményei egyre újabb bizonyítékát adták, hogy a Magyarországon egymással szemben álló erők nem bírnak egymással:Magyarország gyakorlatilag két részre szakadt.János király 1536 eleji erdélyi sikereit (Szeben hódolása, a szatmári harcok) az év végén Kassa elfoglalásával tetézte – de ennél több eredményt nem tudott fölmutatni. I. Ferdinánd 1537-ben indított  ellentámadása a Felvidéken ,kezdeti sikerek után elakad Tokajnál; a Dráva mentén pedig Hans Katzianer közel negyvenezer főnyi serege elveszíti a magyar hadszíntér Mohács óta legfontosabb nyílt csatáját – nem is a török főerőkkel, hanem csak a boszniai és a szendrői béggel szemben. Tizenegy évi szüntelen hadakozás után megtört a Habsburg király  – I. János pedig már évek óta foglalkozott egy, az ország megosztottságát elismerő megegyezés lehetőségével.Az alkudozások 1537 végén indultak meg,  Szapolyai nevében legtöbbször Fráter György vett részt a tárgyalásokon. A békét Nagyváradon, 1538. február 24-én írták alá I. János, I. Ferdinánd és V. Károly megbízottai. A megállapodás értelmében mindkét magyar uralkodó megtartotta, amit éppen birtokolt, kölcsönösen elismerték egymást királynak, János pedig kötelezte magát, hogy halála után országrészét átengedi a Habsburg-háznak – ha azonban örököse születnék, annak Ferdinánd külön hercegséget alakít ki a Szepességben és környékén.Azzal minden szerződő fél tisztában volt, hogy a szultán rosszallni fogja a történteket. A békekötést tehát titokban tartották, s V. Károlyra hárították, hogy veszély esetén megsegítse Magyarországot. A császár azonban, noha a franciákkal éppen békét kötött, a török ellen csak a Földközi-tengeren akart föllépni.Igy aztán,mikor 1538 őszén a szultán hadjáratot indított Európába, és mindenki úgy hitte, Magyarország ellen,hiába kért I. János segítséget  új szövetségeseitől, pár ezer késve küldött zsoldosnál többet nem kapott. A félelem végül alaptalannak bizonyult,hiszen  ebben az évben Szulejmán  még nem Magyarország,hanem Moldva és Havasalföld ellen indult, s Rareş Pétert űzte el.1539 elején azonban újabb problémák adódtak,mivel Ferdinánd követelni kezdte a váradi egyezség nyilvánosságra hozatalát-Fráter György püspök-kincstartó ezt viszont kifejezetten megtagadta.János király eközben, szinte észrevétlen feleséget keresett és talált magának  I. Zsigmond lengyel király kisebbik lányának, Izabellának személyében.A fejedelmi esküvőt 1539. március 2-án tartották meg Székesfehérvárott.

Erdélyben,hamarosan,titkos szervezkedés kezdődött a helybéli urak között. Maylád István,erdélyi vajda a tulajdonképpeni szervező, társa Balassa Imre,inkább a háttérben maradt. Az „összeesküvés” céljairól nem maradt ránk túl sok adat, csak annyit lehet bizonyosan állítani, hogy résztvevői ki akarták szakítani Erdélyt a Magyar Királyság területéből, ezáltal függetlenítve azt a török háború növekvő veszélyeitől. Az összeesküvésnek a legtekintélyesebb erdélyi urak közül is akadt támogatója (pl. Kendi Ferenc, János király tárnokmestere).Mayládék céljaik érdekében igyekeztek kapcsolatba lépni törökkel, némettel egyaránt.Sztambul szóba sem állt velük, Ferdinánd sem volt hajlandó támogatni őket, Szapolyai pedig, hírt vévén a mozgolódásról, haddal indult ellenük.A szervezkedők többsége kegyelmet kért és kapott, egyedül Maylád zárkózott be Fogarasba. Május végén ennek ostromát is megkezdte Török Bálint és Báthori András. A befejezéshez azonban már nem maradt idő.I. János betegen lépett Erdély földjére, s ott betegsége csak súlyosabbá vált.Halála előtt két héttel azonban még megérte, hogy július 10-e után szászvárosi táborába ért Budáról az örömhír: július 7-én Izabella királyné egészséges fiúgyermeknek adott életet.

János király halála után,György barátra maradt a nehéz feladat:megakadályozni a Szapolyai-országrész széthullását. A váradi püspök Budára sietett, s egy sebtében összehívott országgyűléssel királlyá választatta Szapolyai fiát, János Zsigmondot. A váradi béke végrehajtását követelő, az ország egyesítését kívánó főúrak elpártolását nemigen tudta meggátolni. Frangepán Ferenc, Perényi Péter és társaik Magyarországon, Maylád István és Balassa Imre Erdélyben fordítottak hátat a barátnak. A teljes bomlást azonban megakadályozta, hogy Ferdinánd  tábornokának, Velsnek Buda elleni támadását a barát (Török Bálint és Petrovics Péter, két gyámtársa segítségével) visszaverte, s az ország közepét szilárdan ellenőrzése alatt tartotta. Ugyanakkor Werbőczy kancellárt Sztambulba küldte, a szultán elismerését és segítségét kérni a gyermek király számára.Szulejmán természetesen sietett megnyugtatni bajba jutott pártfogoltjait. Werbőczy István távozása után azonban nagyot fordult a kocka a Portán. Megérkezett I. Ferdinánd követe – nem más, mint maga Hieronym Łaski –, és hogy kieszközölje Magyarország átengedését a Habsburgoknak, részletesen beszámolt a váradi egyezségről.A szultán felbőszült a hallottakon ,Łaskit letartóztatták – egy év múlva, halálos betegen szabadul majd –, a török hadak pedig készülődni kezdtek az újabb dunai hadjáratra.

1541 májusától I. Ferdinánd ismét sereget küldött Buda ostromára – de mire a török előhad a közelbe érkezett, Roggendorff generális és Perényi Péter már a visszavonuláson gondolkodtak. Fráter György és társai kitartó vitézséggel védték a székvárost. Július végén az ostromló sereg fölmorzsolódott ,Szulejmán érkezésekor már nyoma sem volt ellenségnek Buda alatt. Fráter György, Török Bálint és Petrovics Péter ezért aggodalommal figyelték a kései török segítséget. Hiába ,a szultánt semmiképpen sem ingerelhették maguk ellen.Augusztus 29-én, pontosan a mohácsi vereség 15. évfordulóján indult a szultán táborába a magyar urak tisztelgő küldöttsége: távollétükben a „városnézőbe” besétáló janicsárok megszállták Budát. Török Bálintot a szultán láncra verette, Fráter Györggyel viszont tudatta: János király fiára hagyja Erdély és a Tiszántúl kormányzását évi 10000 arany adó fejében.